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上海有机所在生物碱的生源启发合成中取得新进展
2022-04-22 中科院天然产物有机合成化学重点实验室 | 【】【打印】【关闭
  卤素的引入是新药设计中改善先导化合物理化性质与成药性的重要手段,开发高效的卤代反应是化学家们所关注的热点问题之一。在自然界中,卤化酶可通过非共价键活化的方式实现复杂底物的亲电氯代或溴代反应。如何设计催化剂来模拟这一策略,并能实现天然产物的仿生合成是有机合成化学研究的前沿。
  中国科学院上海有机化学研究所洪然课题组在开发亚硝基–烯新反应模式和全合成应用的基础上(Angew. Chem. Int. Ed. 2015; Tetrahedron Lett. 2015; Angew. Chem. Int. Ed. 2017; Tetrahedron 2019; Chem. Rec. 2022),通过设计新的合成策略和卤代催化剂,完成了海洋生物碱hinckdentine A的不对称合成 (JACS Au 2022, DOI: 10.1021/jacsau.2c00048)。他们首次将不对称偶氮—烯反应用于天然产物的全合成中,以构建目标分子的氮杂季碳手性中心。受路易斯碱催化与卤代酶氢键活化的启发,研究团队开发了催化溴代反应的高效有机催化剂,在合成后期实现了生源启发的三溴代反应,高效完成了hinckdentine A的全合成(图)。与四川大学苏志珊教授合作,通过对溴代反应的理论计算,对于合成中关键中间体的选择、膦硫—硫脲催化剂的作用模式有了深刻理解。催化剂通过多种非共价相互作用与底物相结合,协同活化了溴代试剂,大大降低了溴代反应的能垒。同时,该有机小分子催化剂也成功应用于一系列(杂)芳环、小分子药物与天然产物的溴代和氯代反应中,对部分底物表现出特殊的区域选择性,为药物先导化合物的后期结构修饰提供新方法。
图 生源启发的多溴代反应策动的生物碱合成
  上述研究工作得到国家自然科学基金委、上海市科委和中国科学院前沿科学重点研究项目等研究经费的大力支持。
 
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